武科大网讯（通讯员胡蓓蕾籽）近日，我校生命科学与健康学院青年教师陈奥以第一作者在国际肝病学顶级期刊《Gut》（IF 31.8, 中科院一区Top期刊)发表题为“Targeting the oncogenic m6A demethylase FTO suppresses tumorigenesis and potentiates immune response in hepatocellular carcinoma”的研究论文。

肝癌是全球第六大癌症，每年约有 83 万患者死亡 。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的原发性肝癌，约占肝癌病例的 90%。HCC 早期症状隐匿，通常确诊在晚期肝硬化时期，临床治疗的效果非常有限 ，患者愈后较差。而且传统的手术介入，放疗化疗等治疗手段并不具有特异性，给患者带来较大损伤的同时未必能有效延长患者的生存时间。然而肿瘤免疫治疗在肿瘤组织特异性和精准性上却有着独特的优势，本研究希望通过刺激或消除免疫系统的抑制，从而释放效应 T细胞来对抗肿瘤。更好的将化学疗法和免疫疗法优势相结合，进一步提高治疗的效果。

脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）是 mRNA上N6-甲基腺苷（m6A）的“消码器”，在多种细胞中有致癌作用。此外，细胞外囊泡（sEVs，或称外泌体）是肿瘤发生和转移的关键介质，但 FTO 介导的 m6A 修饰与 HCC 中的细胞外囊泡之间的关系尚不清楚。

本研究通过HCC病患样本分析发现FTO在HCC中显著上调。体外实验证实敲低FTO显著抑制HCC细胞的增殖，迁移 和侵袭。体内敲低FTO显著抑制肿瘤生长和肺转移。另一方面，C57BL/6小鼠中敲低FTO增强了CD8⁺型T细胞的激活与募集以及巨噬细胞的M1极化。转录组和m6A测序筛选出由FTO介导m6A修饰的下游靶基因GPNMB，这个过程是由YTHDF2介导GPNMB的mRNA降解。IP和免疫金实验确认定位到外泌体表面的GPNMB蛋白通过与CD8⁺型T细胞表面受体蛋白SDC4直接结合并抑制其激活与募集。 总的来说，FTO下调下游靶基因GPNMB的mRNA上m6A水平，并通过外泌体形式抑制免疫细胞的激活与募集，最终促进HCC的发展进程。

陈奥博士于2020年入选 “香江学者计划”，由全国博士后管理委员会和香港学者协会共同资助，赴香港大学讲席教授国家重点实验室主任Prof. Irene Oi-Lin NG实验室进行科学研究工作。在此期间，陈奥博士主导的表观遗传调控在肝细胞癌发生发展过程中机制研究是肝癌领域研究热点问题之一，因此该项研究成果的发表是肝癌热点问题的重要推进，更是深化内地与香港科研交流的共创之作。